為了解決上述問題，蘇州醫工所董建飛課題組近年來系統開展了藍光抗真菌感染治療的機理、光誘導ROS的動力學過程建模與量效關系研究，并基于數學模型分析了藍光治療的有效性和安全性等方面取得了一系列重要成果。
在體外實驗中藍光治療的有效性和安全性的方面，董建飛課題組王天峰等人在Lasers in Medical Science 發表了題為Blue light therapy to treat Candida vaginitis with comparisons of three wavelengths: an in vitro study的論文，研究了405nm、415nm和450nm三種波段的藍光抗微生物感染治療的效果和安全性，實驗選用白色念球菌和人體上皮黏膜細胞。根據實驗數據分析了不同波長藍光的劑量（或刺激時間）對真菌和上皮細胞的存活率的影響，建立了不同劑量（光子能量、能量密度）的光對真菌存活率影響的數學模型。其仿真結果如圖1所示。
圖1 不同藍光參數對真菌和上皮細胞存活率的影響：（a）存活率之間的直接數學關系；（b）根據數學模型計算的不同劑量的藍光對真菌存活率的影響
在動物實驗中藍光治療對上皮組織真菌感染的治療效果的方面，董建飛課題組的趙昀、張云楚等人在Lasers in Medical Science 發表了題為evaluating the efficacy of anti-fungal blue light therapies via analyzing tissue section images的論文，提出了基于組織切片圖像處理的光治療真菌感染效果分析的方法。相對于現有技術中由體表取菌并通過平板計數，或者通過使用特殊的熒光型真菌菌株直接進行在體實驗和成像的方法，本方法可以揭示真菌感染的深度分布信息，具體方法如圖2所示。結果說明180J/cm2（60min）的光劑量可顯著抑制感染到上皮組織內的真菌，從而阻止其進一步向皮膚深層入侵。
圖2 基于組織切片圖像處理的光治療真菌感染效果分析：（a）圖像處理方法；（b-e）藍光治療后在上皮組織的不同深度的真菌存活率，在第二層（35.75 ～ 71.5μm）只有60min的實驗組與對照組有差異性（P=0.0003），在第三層（71.5 ～ 107.25μm）45min（p=0.004）和60min（p=0.0003）都有顯著性差異，而在任何光劑量下第一層（0 ～ 35.75μm）中的真菌含量均無顯著下降
在數據驅動量效建模方面，該團隊在IEEE Access發表了題為Data driven modeling of the reactive oxygen species stimulated by photon energy in light therapies的論文，建立了光刺激造成的ROS含量動態變化的數學模型，基于模型分析了藍光治療的有效性和安全性。現存研究報道中沒有對藍光在真菌細胞內誘導的ROS進行定量建模的研究。通過實驗測量了四種波段的藍光在真菌和人體上皮細胞內產生的ROS含量變化，基于數據建立了一種一階積分器模型，并將藍光的波長（或光子能量Ep）和累積能量密度（He）作為輸入變量，將ROS含量作為輸出變量，建立了數學模型。使用該模型計算得到的不同光子能量（Ep）和累積能量密度（He）引起的ROS含量變化如圖3所示。該數學模型證明當Ep =2.8~3eV時，在相同的劑量刺激下，所研究的真菌內的ROS增量是最多的。
上述三篇論文最近被美國麻省總醫院和哈佛大學醫學院的光治療團隊在Advanced Drug Delivery發表的題為Antimicrobial Blue Light: A ‘Magic Bullet’ for the 21st Century and Beyond？中大段引用。
近日，該團隊又進一步研究，在IEEE Transactions on Biomedical Engineering 發表了題為Analyzing efficacy and safety of anti-fungal blue light therapy via kernel-based modeling the reactive oxygen species induced by light的論文。該團隊采用基于核函數（kernel）的非線性回歸模型（NARX）改進了上述一階積分器模型。該模型可以更精確地模擬光刺激ROS的復雜動力學過程，可將模型的擬合誤差大約降低一半。在此基礎上，團隊正在繼續深入研究光誘導細胞內單線態氧的動力學過程模型及其物理意義和劑量計算方法。
圖3 光刺激造成的ROS含量動態的數學建模：（a）由一階積分器模型仿真的真菌細胞內的ROS含量隨Ep和He的變化；（b）非線性NARX動力學模型對真菌細胞內的ROS數據的擬合結果
該研究獲得了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃等項目資助。
論文鏈接：
[1] T. Wang, J. Dong*, H. Yin and G. Zhang. Blue light therapy to treat Candida vaginitis with comparisons of three wavelengths: an in vitro study. Lasers in Medical Science, 35: 1329–1339, 2020. https://link.springer.com/article/10.1007/s10103-019-02928-9
[2] Y. Zhao, Y. Zhang, J. Dong*. evaluating the efficacy of anti-fungal blue light therapies via analyzing tissue section images. Lasers in Medical Science, early access, 2021. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10103-021-03319-9
[3] J. Dong* and T. Wang. Data driven modeling of the reactive oxygen species stimulated by photon energy in light therapies. IEEE Access (IEEE生物醫學工程學會特刊), 8: 18196–18206, 2020. https://ieeexplore.ieee.org/document/8964389/
[4] L.G. Leanse, et. al. Antimicrobial Blue Light: A ‘Magic Bullet’ for the 21st Century and Beyond?, Advanced Drug Delivery Reviews, 180: 114057. 2022” https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.114057
[5] T. Wang, J. Dong*, and G. Zhang. Analyzing efficacy and safety of anti-fungal blue light therapy via kernel-based modeling the reactive oxygen species induced by light. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, early access, 2022. https://ieeexplore.ieee.org/document/9695174/keywords#keywords
